Sindromul Zellweger: simptome, cauze, tratament

Sindromul Zellweger, cunoscut și ca sindromul cerebro-hepato-renal, este un tip de patologie metabolică clasificată în cadrul bolilor peroxisomale (Cáceres-Marzal, Vaquerizo-Madrid, Girós, Ruiz și Roels, 2003).

Această boală se caracterizează printr-o prelucrare sau acumulare anormală a diferiților compuși, acidul fitant, colesterolul sau acizii biliari, în diverse zone cum ar fi creierul, ficatul sau rinichii (Hospital Sant Joan de Déu, 2016).

Din punct de vedere clinic, sindromul Zellweger este definit prin prezentarea diferitelor semne și simptome medicale legate de anomalii și malformații faciale, hepatomegalie și disfuncție neurologică severă (Rodillo et al., 1996).

În plus, originea etiologică a acestei boli se găsește într-o anomalie genetică care are ca rezultat o producție sau o activitate deficitară a peroxizomului. O componentă celulară cu un rol important în metabolismul diferitelor substanțe biochimice din corpul nostru (Girós, López Pisón, Luisa Serrano, Sierra, Toledo și Pérez-Cerdá, 2016).

În ceea ce privește diagnosticul sindromului Zellweger, pe lângă examinarea fizică și identificarea manifestărilor clinice, acesta include o mare varietate de teste de laborator: analize biochimice, studii histologice, neuroimagistice, ultrasunete, electroencefalografie, explorări oftalmologice, analiza funcția cardiacă etc. (Cáceres-Marzal, Vaquerizo-Madrid, Girós, Ruiz și Roels, 2003).

Studiile experimentale în curs de desfășurare nu au reușit încă să identifice un tratament pentru sindromul Zellweger. Toate intervențiile terapeutice se bazează în principal pe tratamentul simptomatic și paliativ (Spitalul Sant Joan de Déu, 2016).

În majoritatea cazurilor, persoanele afectate de sindromul Zellweger nu depășesc de obicei 2 ani de viață, datorită complicațiilor medicale importante implicate.

Caracteristicile sindromului Zellweger

Sindromul Zellweger este o patologie congenitală de origine genetică care este clasificată în așa-numitele boli peroxisomale sau afecțiuni ale biogenezei peroxizomale (Institutul Național de Tulburări neurologice și accident vascular cerebral, 2016).

Afecțiunile sau bolile peroxisomale constituie un grup larg de patologii metabolice cauzate de o anomalie în formarea sau funcția peroxizomului (Spitalul Sant Joan de Déu, 2016):

Peroxizomul este o organelle celulară care conține în interiorul său diverse proteine care se ocupă de realizarea numeroaselor funcții metabolice, cum ar fi degradarea sau sinteza substanțelor biochimice.

Acest organel sau compus celular poate fi localizat în aproape toate țesuturile corpului, cu toate acestea, este mai frecvent să predomină în zonele creierului, rinichilor sau ficatului.

În plus, ele pot fi formate printr-o divizare și multiplicare a celulelor existente sau prin noi procese de proliferare, sintetizate prin diferite proteine situate în nucleele celulare.

Prin urmare, biogeneza sau producerea peroxizomului este influențată de activitatea diferitelor proteine, codificate la nivel genetic de aproximativ 16 gene diferite, ale căror modificări pot determina anomalii importante în acest compus celular.

În cazul sindromului Zellweger, există o anomalie în biogeneza peroxizomului care are ca rezultat acumularea patologică a diferiților compuși toxici sau care nu au fost degradate corect.

Analizele biochimice efectuate în domeniul de cercetare al sindromului Zellweger au arătat concentrații ridicate de acid fitanic, acizi polinesaturați, acizi în colesterolul din urină, acizii biliari etc.

În plus, acest tip de modificări pot avea, de asemenea, un impact semnificativ asupra sintezei plasmogenilor, o substanță fundamentală în dezvoltarea creierului.

În consecință, persoanele afectate de sindromul Zellweger prezintă o mare varietate de simptome neurologice, anomalii cranio-faciale, modificări renale și hepatice care le compromite grav supraviețuirea (Cáceres-Marzal, Vaquerizo-Madrid, Girós, Ruiz și Roels)., 2003).

Această boală a fost descrisă inițial de Hans Zellweger (1964), de la care și-a primit numele și grupul de lucru (Valdez Geraldo et al., 2009).

În raportul său clinic, Zellweger sa referit la doi pacienți frați, a căror stare clinică a fost caracterizată printr-un eșec multifuncțional, asociat cu absența peroxizomilor.

Ulterior, în 1973, Goldfischer și colegii și-au găsit absența acestor organele celulare la un anumit nivel în rinichi și ficat (Prudencio Beltrán, Coria Miranda, Nubela Salguero, Pemintel Zárate, 2009).

În prezent, sindromul Zellweger este definit ca fiind una dintre cele mai grave variante ale bolilor peroxisomale, ale căror caracteristici clinice vor determina o deteriorare sistematică a persoanei afectate (Braverman, 2012).

statistică

Sindromul Zellweger este considerat o patologie rară, rară în populația generală (Genetics Home Reference, 2016).

Studiile statistice au arătat o incidență aproximativă a unui caz la 50 000 de persoane (Genetics Home Reference, 2016).

În ceea ce privește caracteristicile socio-demografice asociate prevalenței acestei boli, cercetările actuale nu au descoperit o incidență mai mare asociată cu sexul, originea geografică sau apartenența la anumite grupuri etnice și / sau rasiale (Organizația Națională pentru Tulburări Rare, 2013 ).

În ciuda acestui fapt, unii autori precum (Braverman, 2012) subliniază prezența unei prevalențe diferențiate asociate cu diferite țări:

Statele Unite: 1 caz pentru fiecare 50.000 de locuitori.
Japonia: 1 caz la 500.000 de locuitori.
Suguenay-Lac Sant Jean (Quebec): 1 caz pentru fiecare 12.000 de locuitori.

În plus, în multe cazuri această patologie rămâne nediagnosticată datorită evoluției rapide și mortalității ridicate, astfel încât datele statistice privind prevalența ei pot fi subestimate (Organizația Națională pentru Tulburări Rare, 2013).

Semne și simptome

Caracteristicile clinice ale sindromului Zellweger vor fi clasificate în mai multe grupe: modificări craniofaciale, modificări neurologice și anomalii hepatice / renale (Genetics Home Reference, 2016, Organizația Națională pentru Tulburări Rare, 2013).

Afecțiuni craniofaciale

Mulți dintre cei cu sindrom Zellweger au un fenotip facial atipic caracterizat prin:

Dolichocefalie : structura craniană globală poate prezenta o structură anormală, caracterizată printr-o alungire a regiunilor anterioare și posterioare.
Aspectul facial aplatizat : în general, toate structurile care alcătuiesc fața, prezintă, de obicei, o dezvoltare proastă. În acest sens, ele tind să fie mai mici decât cele normale sau, dimpotrivă, ele se dezvoltă incomplet. Ca rezultat, senzația vizuală este o aplatizare a zonei faciale.
Occipitalul plat: partea din spate a capului, situată între partea finală a craniului și gât, se poate dezvolta prost, dând naștere unei configurații anormal de aplatizate.
Umflătura, frunzele largi și largi : în general, dimensiunea totală a frunții sau a zonei frontale a craniului este de obicei mai mare decât în mod normal, arătând o proeminență semnificativă.
Radacina nazală largă: structura osoasă a nasului se dezvoltă, de obicei, cu un volum mai mare decât cel normal sau de așteptat, astfel încât, de obicei, are un aspect larg și robust. În plus, prezența pasajelor nazale inversate este, de obicei, una dintre cele mai frecvente caracteristici ale acestui sindrom.
Anomalii oftalmologice: gropile oculare sunt de obicei defectuoase. În plus, dezvoltarea patologiilor corneene este frecventă. Mulți dintre persoanele afectate pot avea o capacitate vizibilă redusă semnificativ.
Micrognația: în acest caz, bărbia și restul structurii maxilarului tind să se dezvolte cu un volum redus, dând naștere la alte modificări dentare orale și secundare.
Malformația pinului auditiv : urechile apar de obicei malformate sau cu o dezvoltare foarte deficitară. În acest sens, nu numai că au ca rezultat malformații estetice, dar pot exista cazuri abundente de auz redus.
Anomalii orale: în cazul structurii interne a gurii, este obișnuit să se vadă fisuri palatale.
Excesul de piele : în mod specific, este comună identificarea unui exces semnificativ de piele în gât.

Modificări neurologice

Patologiile legate de structura și funcția sistemului nervos sunt de obicei cele mai grave simptome ale sindromului Zellweger.

În general, complicațiile medicale neurologice se datorează, în principal, modificării migrării neuronale, pierderii sau leziunii tegumentelor de mielină (demielinizare) și atrofiei semnificative a materiei albe (leucodistrofie).

În consecință, este posibilă și observarea dezvoltării macrocefaliei (creșterea anormală a perimetrului cranian) sau a microcefaliei (reducerea semnificativă a perimetrului cranian).

Prin urmare, unele dintre complicațiile secundare la aceste modificări neurologice se caracterizează prin prezența:

Convulsii: Anomaliile structurale și funcționale la nivelul creierului pot genera activitate electrică neuronală deficitară și asincronă. Prin urmare, poate duce la suferința episoadelor recurente de spasme musculare bruște și necontrolabile, rigiditate musculară sau perioade de absență.
Hipotonia musculară : în general, grupurile musculare tind să aibă un ton redus și nefuncțional, ceea ce face dificilă efectuarea oricărui tip de activitate motorie.
Audierea și pierderea vizuală : în plus față de malformațiile aditive și oftalmologice, este posibilă o modificare a capacității vizuale și auditive secundare unei anomalii neurologice, cum ar fi leziunile terminalelor nervilor periferici.
Insuficiență intelectuală : multiplele anomalii neurologice implică de obicei o dezvoltare intelectuală și cognitivă foarte limitată.

Anomaliile ficatului și rinichilor

Cu toate că au o incidență mai ușoară, în comparație cu semnele descrise mai sus, unele sisteme cum ar fi rinichii sau ficatul pot fi de asemenea afectate semnificativ:

Splenomegalie : splina și structurile adiacente pot crește mai mult decât de obicei, generând diferite anomalii funcționale.
Hepatomegalie : ficatul se dezvoltă de obicei anormal, ajungând la o dimensiune mai mare a normalului sau care este susținută de structura corpului.
Ciroza : datorită alterărilor metabolice, este posibil ca o depozitare anormală și patologică a materialului gras să apară în ficat.
Icter : ca în alte cazuri, deficiențele metabolice pot duce la prezența unor niveluri anormal de mari de bilirubină în sânge, producând o colorare galbenă la nivel cutanat și ocular.

cauze

După cum am subliniat în descrierea inițială, sindromul Zellweger își are originea într-o biogeneză deficitară a peroxoizomului (Giros, López Pisón, Luisa Serrano, Sierra, Toledo și Pérez-Cerdá, 2016).

Totuși, acest mecanism metabolic anormal își găsește cauza etiologică într-o modificare genetică.

În mod specific, au fost identificate diferite studii pentru a identifica mutații specifice într-o gamă largă de gene, în jurul valorii de 14-16 (Giros, López Pisón, Luisa Serrano, Sierra, Toledo și Pérez-Cerdá, 2016).

Deși nu toate funcțiile acestor gene sunt cunoscute, ele au fost observate că joacă un rol proeminent în generarea de instrucțiuni biochimice pentru producerea unui grup de proteine numite peroxine (Genetics Home Reference, 2016).

Acest tip de proteină este o componentă de bază în formarea organelurilor celulare numite peroxisomi (Genetics Home Reference, 2016).

În consecință, aceste mutații genetice pot duce la o dezvoltare deficitară a biogenezei peroxizomilor și, prin urmare, a activității lor funcționale (Genetics Home Reference, 2016).

diagnostic

Sindromul Zellweger poate fi diagnosticat în timpul sarcinii sau în stadiul postnatal.

În cazul diagnosticului prenatal, ultrasunetele de control al sarcinii pot prezenta diferite anomalii compatibile cu această patologie, cum ar fi întârzierea creșterii intrauterine sau malformațiile craniofaciale.

Cu toate acestea, este esențial să se efectueze o analiză biochimică prin prelevarea de probe de sânge și prelevarea de vii pentru a determina prezența unei tulburări metabolice de origine genetică.

Pe de altă parte, în cazul diagnosticului postnatal, examinarea fizică oferă suficiente constatări clinice pentru confirmarea prezenței sale, deși se efectuează diverse teste pentru a exclude alte tipuri de patologii.

Unele dintre testele de laborator utilizate în diagnostic se bazează pe testele histologice și biochimice sau pe testele neuroimagistice (Cáceres-Marzal, Vaquerizo-Madrid, Girós, Ruiz și Roels, 2003).