Sindromul Noonan: simptome, cauze, tratamente

Sindromul Noonan (SN) este o tulburare genetică, deoarece este transmis de la tată la fiu, fiind de moștenire monogenică dominantă autosomală. Aceasta înseamnă că, cu un singur părinte care conține gena afectată, copilul poate dezvolta boala. (Atilano, Santomé, Galbis, 2013).

Datorită progreselor recente, am reușit să descoperim genele implicate în această boală și celelalte comorbide. Cele mai recente cataloage de cercetare Sindromul Noonan ca subtip intr-un spectru larg de boli denumite "familia sindroamelor neuro-cardio-facio-cutanate". Neurofibromatoza tip 1, sindromul cardiofaciocutanat sau sindromul Costello, printre altele, fac parte, de asemenea, din această categorie.

Jacqueline Noonan a fost un cardiolog pediatru care a investigat un număr de pacienți cu boli cardiace congenitale.

În 1963, a publicat "malformații asociate non-cardiace la copii cu afecțiuni cardiace congenitale", în care a descris în detaliu un grup de copii care prezintă un fenotip facial caracteristic, statură scurtă și malformații în cavitatea toracică, pe lângă probleme cardiace. Acești copii au suferit cel care a fost a posteriori numit sindromul Noonan .

Cu toate acestea, mai întâi a fost numit "Turner de bărbați", gândindu-se că era vorba de sindromul Turner, până când sa descoperit că acesta a apărut din modificările cromozomilor sexuali.

Un student al lui Jacqueline Noonan, dr. John Opitz, a început să folosească termenul "sindromul Noonan" atunci când a detectat la copii aceleași trăsături pe care noonan le-a descris anterior în lucrarea sa.

Deci, în 1971, această denominație a început să fie recunoscut oficial. Oamenii de stiinta au devenit treptat constienti de diferentele dintre aceasta tulburare si alti parteneri, si au fost facute diferite diagnostice.

Era deja în anii '90 când a fost detectată o zonă a genomului care părea să influențeze originea sindromului Noonan, ceea ce a facilitat diferențierea sa ca o tulburare independentă de alte condiții cu care a fost confuz.

Datorită mai multor studii, markeri au fost descoperite într-o zonă a cromozomului 12 denumită NS1, iar mai târziu sa constatat că această boală este genetică eterogenă (Atilano, Santomé, Galbis, 2013). Câte puțin ei definesc mai multe gene implicate și produsele lor, care sunt legate de semnele și simptomele pe care le vom descrie aici.

răspândire

Aproximativ se știe că apare între 1 din 1000 sau 2500 de nașteri vii din întreaga lume. Ea afectează ambele sexe în mod egal (McGovern, 2015).

Potrivit lui Ballesta-Martínez (2010), proporția cazurilor de sindrom Noonan nu este încă cunoscută, cu toate acestea, cazurile familiale au fost documentate între 30 și 75%. În cel de-al doilea, transmisia este în principal maternă, în timp ce mutația transmisiei alelelor este de obicei de către tată.

cauze

Mecanismul care explică debutul acestui sindrom nu este încă pe deplin înțeles. Se pare că este asociat cu mutații în căile de transducție a semnalului de gene RAS, MEK, RAF și ERK; care au un rol esențial în proliferarea celulelor.

50% dintre pacienți au, de asemenea, mutații în gena PTPN11, în timp ce 13% le au în gena SOS1 și între 5 și 17% din cazuri apar în gena RAF1. Mai puțin frecvent, mutațiile au fost, de asemenea, detectate în genele NRAS, KRAS, BRAF și MAP2K1 (McGovern, 2015).

demonstrații

Forma în care este exprimată poate fi foarte variabilă (Ballesta-Martínez, 2010). Sindromul Noonan începe să se manifeste de la naștere, deși vârsta influențează fenotipul facial. Deci, este mai evident în copilărie și se înmoaie din nou când atinge vârsta adultă (McGovern, 2015).

- Dimensiuni reduse (existente la aproximativ 80% dintre pacienți), devenind mai vizibile în perioada de adolescență.

- Boală cardiacă congenitală: apar la 80% dintre pacienți. Este legată de deformarea toracică, stenoza pulmonară valvulară și cardiomiopatia hipertrofică, printre alte condiții.

- În ceea ce privește aspectele neurologice, se poate găsi la acești pacienți: tulburări de convulsii, hipotonie sau neuropatie periferică.

- În unele cazuri (aproximativ 25%) poate apărea deficitul intelectual. Deși, de obicei, acestea sunt, de obicei, ușor sub media, cu scor IQ de 86, 1 (media este între 90 și 110 puncte).

- Întârzierea psihomotorie.

- dismorfismul craniofacial, cum ar fi hiperteleismul (separarea excesivă a orbitelor oculare) și puntea nazală ridicată.

- fisurile palpebrale înclinate în jos.

- Probleme de articulare a limbajului: influențate de morfologia palatului (palatul ogival), problemele dentare și controlul slab al limbii.

- Gât scurt și plisat.

- Strabism și erori de refracție (probleme vizuale cauzate de alterarea formei ochilor tipice acestui sindrom).

- Ambilopia sau ochiul leneș.

- Anomalii ale urechii externe, care pot include urechi mici, seturi de urechi rotite, urechi proeminente sau helix gros.

- Pierderea auzului

- Alterarea scheletului (Ballesta Martínez, 2010). Fiind capabil să prezinte scolioza sau toracele în chilă, care probabil cauzează că plămânii și inima individului nu funcționează corect și obosesc mai ușor.

- Hypermobilitatea articulațiilor este frecventă, fiind prezentă la mai mult de 50% dintre cei afectați.

- Diateza hemoragică sau o mai mare ușurință pentru sângerare. Prezent în aproximativ 55% dintre cei afectați. Pot apărea modificări ale funcției de coagulare și ale trombocitelor (Ballesta-Martínez, 2010).

- La 25% dintre pacienți, poate să apară hepatosplenomegalie (splină și ficat mărită).

- Efecte genitourinare: ca criptorhidism la bărbați, ceea ce înseamnă că testiculele nu coboară complet pe tot parcursul dezvoltării. Aproximativ 10% dintre pacienți pot prezenta modificări ale rinichilor.

- Probleme la nivelul pielii: ca limfedem, în care pielea pare inflamată sau pliată ca urmare a acumulării limfei în interiorul țesutului subcutanat. Ele prezintă, de asemenea, în 67%, tampoane remarcabile în degete și degetele de la picioare; sau cheratoză foliculară (piele aspră) cu 14%. Nevus, lentiginele sau spoturile "café con leche" pot fi de asemenea observate.

- Niemczyk et al propus în 2015 că o proporție semnificativă de copii cu sindromul Noonan au prezentat incontinență urinară în timpul zilei (36, 4%), enurezis nocturn (27, 3%) și incontinență fecală (11, 1%). Ceva care pare să dispară la pubertate.

Cum se detectează?

Un semn fundamental timpuriu este dimensiunea bebelușului la naștere, deoarece de obicei este ceva mai mică decât media. Așa cum vom vedea mai târziu, greutatea poate fi mai mare în unele cazuri datorită acompaniamentului displaziei limfatice (Ballesta-Martínez, 2010).

În primul rând, cei afectați de acest sindrom trebuie supuși unei evaluări aprofundate pentru a determina existența și / sau aspectele bolii. O examinare detaliată neurologică, fizică și genetică este esențială. Se recomandă următoarele teste:

- Antecedente familiale atente: explorarea dacă au existat alte cazuri anterioare de boli congenitale ale inimii, statură scurtă, trăsături neobișnuite de facialitate sau retard mintal la părinții sau frații afectați.

- Evaluarea nivelului de dezvoltare: identificați dacă există întârzieri. Este util să treci un test care examinează coeficientul intelectual (IQ).

- raze X ale pieptului și spatelui .

- Evaluarea cardiacă cu electrocardiografie și ecocardiografie: este important să se consulte un cardiolog dacă se suspectează existența acestui sindrom.

- Teste oftalmologice și audiologice .

- Ecograful renal .

- Rezonanța magnetică a creierului și a colului uterin dacă există simptome neurologice.

- Panou pentru coagularea sângelui .

- O modalitate de a confirma diagnosticul poate fi efectuarea unui test ADN al genelor cauzale cunoscute.

Trebuie remarcat faptul că nu trebuie confundată cu: sindromul Costello, sindromul Turner, LEOPARD, sindromul alcoolului fetal, sindromul Williams sau întârzierea creșterii (McGovern, 2015).

complicații

- În stadiul prenatal, obișnuit este că nu există complicații. Cu toate acestea, în unele cazuri mai grave pot apărea polilhidrami (lipsa absorbției de către făt a lichidului amniotic, rămânând prea mult din acesta); edem fetal, hipromie chistică (tumora care se naște în cap sau gât) sau displazie valvulară pulmonară.

- Creșterea mică a riscului de apariție a cancerului, deoarece există mutații în gena RAS și în PTPN11 care sunt asociate atât cu sindromul Noonan, cât și cu apariția anumitor tipuri de cancer.

- Probabilitatea dezvoltării tulburării mieloproliferative și a leucemiei mielomonocitare.

Prima cauză a mortalității acestei boli depinde de existența și tipul bolilor vasculare congenitale.

- Poate fi asociat cu stima de sine scăzută sau depresia (Ballesta-Martínez, 2010).

tratament

Tratamentul sindromului Noonan va depinde de simptomele care apar și de gravitatea lor. Intervenția se concentrează în principal pe:

- Tratamentul inimii: este important ca funcția cardiacă să fie examinată periodic. În mod normal, medicamentele eficiente sunt folosite pentru a atenua problemele cardiace. Dacă implicarea implică supapele inimii, chirurgia poate fi potrivită.

- Tratamentul pentru întârzierea creșterii sau problemele psihomotorii: în multe cazuri, nivelurile hormonului de creștere sunt inferioare normalelor, motiv pentru care sa demonstrat că terapia hormonului de creștere cu somatropină este eficientă ( Norditropin).

Romano la al. (1996) a studiat răspunsul hormonului de creștere la copiii cu acest sindrom de aproximativ 4 ani, observând că există o îmbunătățire semnificativă a înălțimii, chiar și jumătate dintre participanții la vârsta adultă depășesc înălțimea așteptată.

La început sa crezut că sa îmbunătățit numai în cazul pacienților fără mutație în PTPN11, dar dovezile arată că utilizarea pe termen lung este benefică pentru toți pacienții.

- Alimentație adecvată: deoarece acest sindrom cauzează adesea probleme la om pentru hrană. La nou-născut, poate fi necesar să implantați un tub nazogastric sau o gastrostomie.

- Tratarea dificultăților de învățare: cu programe educaționale personalizate adaptate copilului. Dacă este detectată de la o vârstă fragedă, este esențial să o stimulați prin stabilirea unui mediu îmbogățit pentru aceasta.

- Chirurgie oculară: este important să aveți examene cel puțin o dată la doi ani, deoarece este comună să aveți probleme de vedere în această stare. În unele cazuri, cum ar fi cataracta, poate fi necesară o intervenție chirurgicală.

- Tratarea sângerărilor anormale: pentru a face acest lucru, trebuie să evitați acidul acetilsalicilic (aspirina) și produsele care îl conțin. În funcție de condițiile fiecărei persoane, medicul poate prescrie medicamente pentru a reglementa coagularea sângelui.

- Îmbunătățirea problemelor limfatice: deși simptomul nu este atât de obișnuit, este necesar să se țină seama de acesta deoarece, având cauze diferite în fiecare afectat, poate fi complicat să se stabilească un tratament corect.

În cazul în care se acumulează lichid în jurul plămânilor și inimii, poate fi necesar să se introducă un tub în piept pentru a scurge lichidul. Dacă problema persistă, trebuie utilizată o intervenție chirurgicală.

- Rezolvați modificări ale tractului genital și urinar: dacă problema se referă la testicule care nu au coborât, chirurgia va fi probabil consultată. Este recomandat să faceți această opțiune înainte ca copilul să înceapă școala.

Dacă este o infecție a tractului urinar, medicul va prescrie antibioticele necesare. În schimb, dacă vorbim despre disfuncționalitatea testiculară, se poate folosi înlocuirea testosteronului.

În prezent, există numeroase organizații și asociații care oferă sprijin celor afectați și familiilor care suferă de sindromul Noonan, cum ar fi Asociația spaniolă de sindroame Noonan, Asociația civilă din sindromul Noonan din Argentina sau Asociația sindromului Noonan din Cantabria. doar câteva.

profilaxie

Deoarece această boală este genetică, prevenirea se concentrează asupra acestui aspect. Există cazuri în care apar mutații pentru prima dată (cazuri de novo), cu toate acestea, acestea acoperă mai puțin de 1% și nu se cunoaște exact care sunt factorii care o declanșează.

Pacientul afectat va avea un risc de 50% în fiecare sarcină pentru a transmite această tulburare părinților, astfel încât persoana ar trebui să știe aceste informații atunci când are în vedere creșterea unei familii. Dacă a fost detectat defectul molecular, se poate efectua un studiu genetic prenatal la sarcini viitoare.

Este esențial să detectați simptomele cât mai curând posibil, mai ales dacă există deja un istoric familial al acestui sindrom.