Ce sunt chemokinele?

Chemokinele sunt un grup de molecule mici (aproximativ 8-14 kDa) care reglementează traficul de celule de diferite tipuri de leucocite prin interacțiuni cu un subset de șapte receptori, cuplați la proteina G transmembranară.

Acestea sunt mediatori pro-inflamatori secundari care sunt induse de mediatori primari pro-inflamatori cum ar fi interleukina-1 (IL-1) sau factorul de necroză tumorală (TNF) (Graves DT, 1995).

Chemokinele formează o subfamilie a moleculelor de celule de semnalizare sau a citokinelor. Aceste proteine ​​mici sunt secretate de celule pentru a induce chemotaxis în celulele din apropiere.

Chemotaxa se referă la momentul în care celulele își direcționează mișcarea în funcție de prezența substanțelor chimice în mediul lor.

De exemplu, prezența unui microb sau a unui corp străin declanșează eliberarea de substanțe chimice care apoi direcționează celulele imune să migreze către locul infectării.

Neutrofilele sunt induse să părăsească vasele de sânge și să migreze la locul infecției în care corpul invadator este prezent.

Monocitele și celulele dendritice imature sunt ulterior recrutați. De aceea, chemokinele sunt citokine chemotactice.

Importanța chemokinelor

Importanța fiziologică a acestei familii de mediatori derivă din specificitatea acesteia. Spre deosebire de chemo-atractanții clasici de leucocite, care au o specificitate scăzută, membrii familiei de chemokine induc recrutarea unor subgrupuri de leucocite bine definite.

Prin urmare, expresia chemokinelor poate explica prezența diferitelor tipuri de leucocite observate în mai multe stări normale sau patologice.

Rolul anumitor chemokine este considerat proinflamator, proteinele fiind recrutate la un situs de infecție în timpul unui răspuns imun, în timp ce alte chemokine se presupune că au un rol homeostatic, controlând migrarea celulară ca parte a creșterii și întreținerii normale a țesutului (Mandal, 2014).

Chemokinele și receptorii lor sunt deosebit de importanți în controlul infecției virale și al replicării.

Ele se evidențiază, de asemenea, prin interferența cu propagarea virală, creșterea activității citotoxice a celulelor infectate sau recrutarea leucocitelor activate la focarele de infecție pentru a ajuta la eliminarea virale.

Chemokinele suprimă infecția cu HIV-1 și că receptorii de chemokine, împreună cu CD4, servesc ca agenți de cod obligatorii pentru intrarea în HIV-1, ceea ce reprezintă o descoperire medicală importantă.

Mulți viruși codifică un omolog viral al chemokinelor sau proteinelor de legare la chemokine, denumite virochină și, respectiv, viroceptor (2016 Prospec-Tany Technogene Ltd, 2016).

Structura chemokinelor

Dimensiunea chemokinelor este relativ mică (8-14 kDa). Sunt produse în cantități foarte mari pentru a stabili gradienți de concentrație pentru migrarea celulelor care răspund.

Chemokinele conțin câteva (de obicei patru) cisteine ​​în poziții conservate.

Aceste cisteine ​​oferă o structură terțiară pentru chemokină prin legături disulfidice. Spațierea dintre primele două cisteine ​​determină tipul de chemokină.

Acestea sunt împărțite în patru clase, C, CC, CXC și CX3C, pe baza localizării resturilor cheie de cisteină care participă la legătura disulfidică și sunt fie juxtapuse (CC) fie separate prin 1 sau 3 aminoacizi (CXC și CXC). CX3C, respectiv).

Practic, toate chemokinele sunt secretate din celulă după sinteză, cu două excepții, CX3CL1 (fractalină) și CXCL16 (SR-PSOX), care pot rămâne legați de suprafața celulară printr-o tulpină asemănătoare mucinei transmembranare.

Chemokinele pot fi clasificate pe larg ca homeostatice sau inflamatorii, în funcție de rolul lor în traficul de celule fiziologice sau sintetizate la cerere ca răspuns la un stimul inflamator (Schwiebert, 2005).

Chemokinele au o nomenclatură sistematică bazată pe clasă și o denumire numerică, de exemplu, CCL3, CXCL10.

Acest lucru simplifică foarte mult sistemul anterior, prin care chemokinele sunt denumite predominant prin funcție și, prin urmare, pot avea mai multe nume diferite.

De exemplu, CCL2 a fost inițial numit chemoattractant monocit 1 (MCP-1), citokină mică inductivă A2 (SCYA2) și activator chemotactic și monocitic (MCAF) (Gemma E. White, 2013).

Receptori ai chemokinei

Acțiunea unei chemokine este mediată atunci când interacționează cu un receptor de chemokină care este un membru al familiei de receptori cuplați de proteina G.

Aceștia sunt receptori transmembranari care sunt cuplați la proteina G intracelulare, care stimulează căile de transducție a semnalului în interiorul celulei atunci când este activată.

Receptorii posedă șapte regiuni transmembranare așa cum este indicat în figura 2. Terminalele amino (NH2) și buclele extracelulare contribuie la specificitatea ligandului.

Proteine ​​G cuplate la capătul carboxi (COOH) al receptorului permit semnalizarea în aval.

Majoritatea receptorilor de chemokină sunt capabili să se lege la liganzi chimici cu afinitate ridicată, dar liganzii unui receptor dat sunt aproape întotdeauna restrânși la aceeași subclasă structurală.

Cele mai multe chemokine se leagă la mai mult de un subtip de receptor. Receptorii pentru chemokinele inflamatorii sunt de obicei foarte promiscuați în ceea ce privește specificitatea ligandului și pot lipsi un ligand endogen selectiv (receptori de chemokine, SF).

Inflamația și homeostazia

În cazul infecției, vătămării sau deteriorării țesuturilor, chemokinele inflamatorii sunt, de obicei, eliberate pentru a rezolva problema.

Multe chemokine inflamatorii atrag o mare varietate de celule, atat in bratele innascute cat si cele adaptive ale imunitatii.

La detectarea chemokinei inflamatorii, celulele se vor extrage din vasul de sânge și vor urma gradientul la sursă.

Odată la locul leziunii, celulele imune pot reacționa prin eliberarea de citokine și chemokine suplimentare, aducând mai multe celule în fold. Chemokinele participă, de asemenea, la orchestrarea vindecării rănilor.

Hemokinele homeostatice sunt exprimate constitutiv în anumite organe sau țesuturi. Receptorii specifici de chemokine sunt deseori obligați să obțină intrarea (sau ieșirea) din anumite organe și țesuturi, cum ar fi timusul și măduva osoasă.

Aceste chemokine au, de asemenea, o gamă mai variată de funcții în comparație cu chemokinele inflamatorii. Aceste funcții includ organogeneza, migrarea celulelor stem și dezvoltarea celulară.

Datorită funcției lor de direcționare a celulelor la organe specifice, chemokinele homeostatice pot fi, de asemenea, implicate în cancer și metastaze (BioLegend, Inc., SF).