Boli mitocondriale: simptome, cauze, tratamente

Afecțiunile mitocondriale sunt un grup foarte heterogen de tulburări care apar ca urmare a disfuncției lanțului respirator mitocondrial (Chinnery, 2014).

Acestea sunt rezultatul mutațiilor spontane sau moștenite, fie în ADN mitocondrial (ADN mt), fie în ADN nuclear (nDNA), care conduc la modificarea funcțiilor proteinelor sau moleculelor de ARN (acid ribonucleic) care se află în mod normal în mitocondrii Umed Mitochondrial Disease Foundation).

Lanțul respirator mitocondrial (CRM) este compus din cinci complexe (I, II, III, IV și V) și două molecule care acționează ca o legătură, coenzima Q și citocromul c. Gama largă de modificări ale metabolismului oxidativ mitocondrial, condiționează cadre eterogene sub denumirea de boli mitocondriale (Eir, 2008).

Dar, pentru a înțelege mai bine ce constau aceste tulburări, trebuie să știm ce sunt mitocondriile.

Ce sunt mitocondriile?

Mitochondria sunt organe citoplasmatice implicate în fosforilarea oxidativă. Ei sunt responsabili pentru crearea a peste 90% din energia necesară organismului pentru a-și menține viața și a susține creșterea.

Când mitocondriile eșuează, de fiecare dată când în interiorul celulei se produce mai puțină energie și provoacă leziuni celulare și chiar moartea celulei.

Dacă acest proces este repetat pe tot corpul, întregul sistem începe să eșueze și viața persoanei care suferă poate fi serios compromisă.

Boala afectează în principal copiii, dar debutul bolii la adulți devine din ce în ce mai frecvent (Fundația United Mitochondrial Disease Foundation).

Odată ce mitocondriile sunt clare, se știe că fiecare celulă umană conține mii de copii ale ADN-ului mitocondrial (mtDNA). La naștere, ele sunt de obicei identice, numite homoplasmie. Spre deosebire de aceasta, persoanele cu tulburări mitocondriale care rezultă din mutația ADN-ului mtc pot conține un amestec de mTNA mutant și de tip sălbatic în fiecare celulă, denumită heteroplasmie. (Chinnery, 2014).

Deși unele tulburări mitocondriale afectează doar un singur organ, de exemplu, ochiul din neuropatia optică ereditară a lui Leber, multe alte tulburări mitocondriale implică sisteme de organe multiple și prezintă adesea caracteristici neurologice și miopatice. Tulburările mitocondriale pot apărea la orice vârstă (Chinnery, 2014).

Prevalența bolilor mitocondriale

În ceea ce privește prevalența, tulburările mitocondriale sunt mai frecvente decât se credea anterior, până la punctul de a fi una dintre cele mai frecvente tulburări metabolice ereditare.

Pe baza datelor disponibile, o estimare conservatoare a prevalenței bolilor mitocondriale este de 11, 5 la 100 000 de locuitori (Chinnery, 2014).

Arpa și colaboratorii (2003) estimează că prevalența calculată în Spania este de 5.7: 100.000 pentru persoanele cu vârsta peste 14 ani.

Lista celor mai frecvente boli mitocondriale

Deoarece mitocondriile îndeplinesc atât de multe funcții diferite în diferite țesuturi, există literalmente sute de boli mitocondriale.

Fiecare tulburare produce un spectru de simptome și semne care pot fi confuze pentru pacienți și medici în stadiile incipiente ale diagnosticului.

Datorită interacțiunii complexe dintre sutele de gene și celule care trebuie să coopereze pentru a menține mecanismul nostru metabolic care funcționează fără probleme, este o caracteristică a bolilor mitocondriale că mutații identice cu mtDNA pot produce boli neidentificate (United Mitochondrial Disease Foundation).

Astfel, unele dintre cele mai frecvente sindroame și semne de patologie mitocondrială sunt următoarele (Chinnery, 2014, Asociația pacienților cu patologie mitocondrială):

• Sindromul Alpers-Huttenlocher: Se caracterizează prin hipotonie, convulsii și insuficiență hepatică.

• Sindromul neuropatiei ataxice: Caracterizat prin epilepsie, dizartrie și / sau miopatie.

• Oftalmoplegia externă progresivă cronică (CPEO): prezintă oftalmoplegie externă, ptoză bilaterală și miopatie ușoară proximală.

• Sindromul Kearns-Sayre (KSS): Oftalmoplegia externă progresivă care începe înainte de vârsta de 20 de ani, retinopatia pigmentară, ataxia, miopatia, disfagia, diabetul zaharat, hipoparatiroidismul, demența.

• Sindromul Pearson: anemie sideroblastică în copilărie, pancitopenie, insuficiență pancreatică exocrină, defecte tubulare renale.

• Micopatia și acidoza lactică infantilă: Hipotonia în primul an de viață, dificultăți de alimentație și respirație. Forma fatală ar putea fi asociată cu cardiomiopatie și / sau cu sindromul Toni-Fanconi-Debre.

• Sindromul Leigh: Semne de encefalopatie a cerebelului și a creierului la debutul sugarului, antecedentele materne ale bolii neurologice sau sindromul Leigh.

• Sindromul de depleție a ADN-ului mitocondrial (MDS): Început în timpul copilăriei și caracterizat prin slăbiciune musculară și / sau insuficiență hepatică.

• Slăbiciune neurogenică cu ataxie și pigmentă de rinită (NARP): neuropatia periferică a debutului adult sau a copilăriei târzii, ataxia, retinopatia pigmentară.

• Mitochondrial encefalomiopatie cu acidoză lactică și episoade de accident vascular cerebral (sindromul MELAS): episoadele care simulează accidente cerebrovasculare înainte de vârsta de 40 de ani, convulsii și / sau demență și acidoză lactică.

• Miopatia mioclonică epileptică cu ataxie senzorială (MEMSA): Caracterizată prin miopatie, convulsii și ataxie cerebelară.

• Epilepsia mioclonică cu fibre roșii sfâșiate (Merrf ): Myoclonus, convulsii, ataxie cerebelară, miopatie, demență, atrofie optică și spasticitate.

• Encefalopatia neurogastrointestinală mitocondrială (MNGIE): Începând cu vârsta de 20 de ani, oftalmoplegia externă progresivă, ptoza, slăbiciunea membrelor și problemele digestive, printre altele.

• Lepars neuropatia optică ereditară (Lhon): insuficiență vizuală subacută bilaterală fără durere. Vârsta medie de început la 24 de ani. Mai multă prevalență la femei decât la bărbați cu un raport de 4: 1. Caracterizată de sindroame de distonie și de preexcitare cardiacă.

simptome

Simptomele bolilor mitocondriale sunt foarte variate și depind de locul unde se află leziunea, printre altele.

Unele tulburări mitocondriale afectează doar un singur organ, dar cele mai multe implică mai multe sisteme.

Prin urmare, cele mai frecvente simptome generale ale bolii mitocondriale includ:

• Defect în creștere
• Retardarea psihomotorie
• Ptoza parpebrală
• Oftalmoplegia externă
• Tulburări oculare
• Miopatie proximală
• Intoleranță la exercițiu
• Hipotonia centrală sau periferică
• cardiomiopatie
• Sensibilitatea la surditate,
• Atrofia optică
• Retinopatie pigmentară
• Diabetul zaharat
• Tulburări gastro-intestinale
• Sindromul malabsorbției
• Tulburări endocrine
• Tulburări hematologice

Simptomele legate de sistemul nervos central fluctuează frecvent, printre acestea fiind:

• encefalopatie
• convulsii
• demență
• migrenă
• Episoade similare cu accidentul vascular cerebral
• ataxie
• spasticitate

(Chinnery, 2014, Eir, 2008)

cauze

Tulburările mitocondriale pot fi cauzate de defecte ale ADN-ului nuclear (nADN) sau ADN-ului mitocondrial (mtDNA).

Defectele genetice nucleare pot fi moștenite într-un mod autosomal dominant sau autosomal recesiv. Anomaliile ADN-ului mitocondrial sunt transmise prin moștenire maternă.

Eliminările ADN-ului mitocondrial apar, în general, de novo și, prin urmare, provoacă boală la un singur membru al familiei.

Tatăl unui individ afectat nu are riscul de a avea varianta patogenă a mTNA, dar mama unui individ afectat are, de obicei, varianta patogenă mitocondrială și poate avea sau nu simptome (Chinnery, 2014).

Diagnosticul bolilor mitocondriale

Cu mai mult de 1000 de gene nucleare care codifică proteine ​​mitocondriale, diagnosticul molecular poate fi o provocare. (Chinnery, 2014).

De aceea, diagnosticul bolilor mitocondriale se bazează pe suspiciunea clinică, sugerată de datele de anamneză, examenul fizic și rezultatele explorărilor complementare generale. Ulterior, se efectuează teste specifice ale disfuncției mitocondriale.

Explorările necesare în mod obișnuit în procesul de studiere a bolii includ:

• Examinarea Fundus care permite observarea interioară a globului ocular pentru a diagnostica o boală.
• Electroencefalografie (EEG).
• Auditul potențialului evocat, potențialul somatosenzorial și potențialul evocat vizual.
• Electromiogramă (EMG).
• Studiul electro-neurografic, precum și testele neuroimagistice, cum ar fi creierul CT și, în special, imagistica prin rezonanță magnetică a creierului (RMN). MR spectroscopic poate fi foarte util.

De exemplu, s-a observat că semnalele hiperintense bilaterale în nucleele bazei sunt tipice sindromului Leigh.

Leziunile asemănătoare leziunilor în emisferele cerebrale posterioare sunt prezente în sindromul MELAS, în timp ce semnalele anormale difuzate ale materiei albe cerebrale sunt vizualizate în sindromul Kearn-Sayre.

Calcificările ganglionilor bazei sunt frecvente în sindromul MELAS și Kearn-Sayre (Eir, 2008).

Se efectuează, de obicei, un studiu metabolic inițial pentru efectuarea testelor de confirmare a diagnosticului, cum ar fi studiile morfologice și histoenzimatice, microscopia electronică, studiul biochimic și studiul genetic care vizează demonstrarea modificărilor în mtADN și, în viitor, și a nADN.

În ceea ce privește studiul genetic, se constată că la unele persoane imaginea clinică este caracteristică unei tulburări mitocondriale specifice, iar diagnosticul poate fi confirmat prin identificarea unei variante patogene a mtDNA.

În contrast, la majoritatea persoanelor nu este cazul și este necesară o abordare mai structurată, studiind istoricul familial, analiza sângelui și / sau concentrația lactatului lichidului cefalorahidian în studiile neuroimagistice, evaluarea cardiacă, și teste moleculare genetice.

În cele din urmă, la mulți indivizi în care testul genetic molecular nu furnizează prea multe informații sau nu poate confirma un diagnostic, pot fi efectuate o varietate de studii clinice diferite, cum ar fi o biopsie musculară pentru funcția lanțului respirator Chinnery, 2014).

tratament

Nu există un tratament curativ specific pentru bolile mitocondriale. Tratamentul bolii mitocondriale este în mare măsură susținător, paliativ și poate include diagnosticul precoce și tratamentul diabetului zaharat, ritmului cardiac, corectarea ptozei, înlocuirea lentilelor intraoculare pentru cataractă și implantarea cohleară pentru pierderea auzului senzorineural (Chinney, 2014).

Printre măsurile generale se numără (Eir, 2008):

• Evitarea stresului termic (febră sau temperaturi scăzute)

• Evitați exercițiile fizice intense. Exercitiile aerobice, cu toate acestea, pot imbunatati capacitatea musculara a energiei.

• Evitarea medicamentelor depresive din lanțul respirator mitocondrial (fenitoină, barbiturice), precum și inhibitori ai sintezei proteinelor mitocondriale (cloramfenicol, tetracicline) sau a metabolismului carnitinei (acidul valproic) (Eiris, 2008).

Printre măsurile farmacologice se numără (Eir, 2008):

• Coenzima Q10 (ubichinonă): Un antioxidant puternic care transferă electronii din complexele I și II la citocromul C.

• Idebenonă: similar cu CoQ10. Traversează bariera hemato-encefalică și are o putere antioxidantă.

• Vitamine: Ca și riboflavina și succinatul de sodiu. Tratamentul cu vitamina K și C îmbunătățește fosforilarea oxidativă. În unele modificări ale lanțului respirator mitocondrial, s-au raportat observații izolate ale ameliorării clinice prin administrarea de tiamină, niacinamidă și riboflavină, deoarece acestea acționează ca cofactori în lanțul transportului de electroni mitocondriali. Acidul lipoic poate fi de asemenea eficient în creșterea sintezei ATP celular și facilitarea utilizării și oxidării glucozei.

• Corticosteroizi și inhibitori de monoaminooxidază: Ele pot fi eficiente, deoarece inhibă peroxidarea deoarece protejează membranele.

• L-carnitina: Îmbunătățește slăbiciunea musculară, cardiomiopatia și uneori encefalopatia.

• L-Tryptophan: poate ocazional să îmbunătățească mioclonul și ventilația la unii pacienți cu MERRF.

• Dicloroacetat de sodiu: inhibă sinteza hepatică a glucozei și stimulează utilizarea acesteia de către țesuturile periferice, îmbunătățind metabolismul oxidativ cerebral. Ar trebui utilizat în asociere cu tiamină.

prognoză

Afecțiunile mitocondriale sunt de obicei procese degenerative, deși în anumite cazuri pot avea un curs staționar cronic, sub formă de manifestări neurologice recurente și chiar arată o ameliorare spontană până la recuperare, așa cum apare cu deficitul COX benign.

De obicei, prognosticul este mai bun în formele miopatice pure decât în ​​cele encefalopatice. Boala la copii este de obicei mai agresivă decât la persoanele în care se manifestă ca adulți.

Tratamentul, în general, realizează numai o încetinire a procesului natural, cu câteva excepții printre care procesele primare de deficiență în CoQ10 sau carnitină (Eiris, 2008).

Dacă doriți mai multe informații din punctul de vedere al unei persoane afectate, puteți accesa acest videoclip explicativ.